Update: Oxidativer Stress bei MS und die Wirkung von Alpha-Liponsäure

Oxidativer Stress (OS) und Multiple Sklerose

Wenn die oxidativen Kräfte die endogenen (körpereigenen) und ernährungsbedingten antioxidativen Abwehrkräfte überwiegen, trägt dies zur Pathophysiologie der Multiplen Sklerose (MS) bei. Anzeichen für OS finden sich während akuter Schübe, in aktiven entzündlichen Läsionen und in chronischen, lang bestehenden Plaques. Übermäßiger OS führt sowohl zu anhaltender Entzündung als auch zu Neurodegeneration. Antioxidative Therapien sind somit eine nachvollziehbare Strategie für Menschen mit MS bei allen Verlaufsformen und Krankheitsdauern.

Wir haben schon vor langem auf LSMS.info und in unserer Studienliste auf das mögliche Potential der Supplementierung mit Alpha-Liponsäure oder kurz Liponsäure (LA: Lipoic Acid) im Zuge der MS-Behandlung hingewiesen.

In diesem Zusammenhang ist ein neuerer Review aus dem Jahr 2019 interessant [1], der darauf abzielt die Funktion von OS bei Gesundheit und Krankheit besser zu verstehen, die Beiträge von OS zur MS-Pathophysiologie zu untersuchen und die aktuelle Evidenz für die Wirkungen ausgewählter antioxidativer Therapien bei Menschen mit MS mit einem Schwerpunkt auf Alpha-Liponsäure zu überprüfen.

Was ist oxidativer Stress?

Freie Radikale, Nebenprodukte von chemischen und enzymatischen Reaktionen, bestehen aus reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und reaktiven Stickstoffspezies (RNS), obwohl sie allgemein unter dem Begriff ROS zusammengefasst werden. Beispiele für ROS sind Superoxid (O2-), Peroxid (H2O2), Peroxynitrit (ONOO-) und Hydroperoxylradikal (HO2-). Auf physiologischem Niveau sind ROS wesentliche Bestandteile normaler Zellsignalmechanismen. Höhere lokale Konzentrationen, die von Immunzellen produziert werden, töten z.B. Krankheitserreger ab.

Mitochondrien, die 90 % der für lebende Zellen notwendigen Energieversorgung produzieren, erzeugen auch 95 % der menschlichen ROS und werden damit sowohl zur Quelle als auch zum Ziel von freien Radikalen. Ungefähr 1-3 % des Sauerstoffs werden durch mitochondriale Enzyme des Zitronensäurezyklus und andere biochemische, körpereigene Prozesse in ROS umgewandelt.

Reaktive Metalle innerhalb der Zelle, insbesondere Eisen und Kupfer, sind ebenfalls eng mit der Bildung freier Radikale einschließlich der sog. Fenton-Reaktion verbunden. Exogene (äußere) Umwelteinflüsse wie UV-Strahlung, Mikroben, Zigarettenrauchen und Ozon verstärken die ROS-Bildung im Körper.

Die nachgeschalteten Effekte von übermäßigem OS sind besonders schädlich im Gehirn und werden als ein treibender Faktor des Alterns angesehen. Das Gehirn, das ein Fünftel der gesamten Glukose und des Sauerstoffs verbraucht, hat den höchsten Anteil an Mitochondrien und ist damit die größte Quelle für die ROS-Produktion. Außerdem ist das Gehirn besonders anfällig für oxidative Schäden aufgrund seines hohen Fettsäuregehalts, der Peroxidation, einer geringeren Katalaseaktivität als in anderen Organen (10 % der Leberaktivität) und einem höheren Gehalt an Eisen und Ascorbat (beteiligt an der Haber-Weiss-Reaktion) wodurch eine noch pro-oxidative Umgebung geschaffen wird. Die ROS-Schäden an Zellmembranen, DNA, RNA, Stoffwechselvorgängen, antioxidativen Enzymen und DNA- und Protein-Reparatur-Enzymen führen zu genetischen Mutationen, mitochondrialer Fehlfunktion, Nekrose (absterbendem Gewebe) und Apoptose (programmiertem Zelltod). Dysfunktionale Mitochondrien haben insgesamt weniger Pufferkapazität, was das Kalziumgleichgewicht in Richtung neuronalen Tod kippen kann.

Warum eine antioxidative Therapie bei MS?

Die Quellen von ROS und ihre entzündlichen und neurodegenerativen Effekte bei MS sind in der Abbildung zusammengefasst. Antioxidative Strategien zur Bekämpfung von OS sind somit ein nachvollziehbarer und praktikabler Ansatz zur Behandlung aller Phänotypen (Verlaufsformen) und Erkrankungsdauern der MS, um die Abwehrkräfte gegen OS zu stärken und die Produktion von ROS zu reduzieren. Defensive Strategien umfassen die Ergänzung von endogenen (z. B. Liponsäure) und exogenen (z. B. Vitamin C und E) direkten und indirekten Antioxidantien sowie die Stimulierung der Produktion antioxidativer Enzyme (über den Nrf2-Signalweg). Gesunde Lebensgewohnheiten üben ebenfalls antioxidative Eigenschaften, wie z. B. Bewegung und eine pflanzliche Ernährung. Die Reduzierung der ROS-Produktion umfasst u.a. auch die Behandlung mit DMT (krankheitsmodifizierenden Therapien) zur Entzündungshemmung und die Vermeidung von Umweltschadstoffen (z. B. Zigarettenrauchen). Das erklärt auch den Fokus von Life-SMS auf antioxidative Diäten, bestimmte Nahrungsergänzungsmittel, die Reduktion von Schadeinflüssen und eine gesunde Lebensweise.

Liponsäure (LA) als antioxidative Therapie bei MS

Liponsäure (eng. Lipoic Acid: LA), ein körpereigenes (endogenes) Antioxidans mit vielfältigen biologischen Funktionen, zeigt mit die überzeugendsten Belege für die Wirksamkeit bei EAE (Mausmodell der MS) und MS. LA, auch als Alpha-Liponsäure (α-Liponsäure), Pyruvat-Oxidationsfaktor, Thioctsäure und Lipoat bezeichnet, ist eine Fettsäure mit 8 Kohlenstoffen und 2 Schwefelmolekülen in einem Dithiolanring.

LA wird in Deutschland seit Jahrzehnten zur Behandlung von diabetischer Neuropathie, Leberzirrhose, Pilz- und Schwermetallvergiftungen eingesetzt. In jüngerer Zeit wird LA als Behandlung für verschiedene neurodegenerative Erkrankungen, Alzheimer, Schlaganfall, metabolisches Syndrom, Diabetes, Nierenversagen und anderen untersucht.

Als schwefelorganische Verbindung, die endogen in geringen Mengen aus Octansäure synthetisiert wird, wird LA auch aus ausgewählten Gemüsesorten (Spinat, Brokkoli und Tomate) und Organfleisch (Leber, Niere,..) über die Nahrung aufgenommen. Endogene LA kommt in der sogenannten chiralen R-Konformation (R-LA) am C6-Kohlenstoffatom vor. Bei der pharmazeutischen Herstellung von LA entsteht racemische LA, eine gleichmäßige Mischung der chiralen Konformationen R-LA und S-LA. Die Bioverfügbarkeit und Bioaktivität von racemischem vs. R-LA ist umstritten. Es gibt allerdings Hinweise darauf, dass die biologische Wirkung von R-LA höher ist als die der Mischform [2].

Präklinische und begrenzte klinische Studien deuten generell auf den Nutzen von antioxidativen Therapien zur Behandlung von MS hin. Unter diesen ist LA ein führender Therapiekandidat. Zu den spezifischen Studienüberlegungen beim Einsatz von Antioxidantien bei ZNS-Erkrankungen gehören Fragen der gastrointestinalen Absorption, der Verteilung, der Löslichkeit und der Fähigkeit, die BHS (Blut-Hirn-Schranke) zu passieren. Auch diese Punkte sprechen für die Verwendung von LA.

Neuere Erkenntnisse aus Studien mit antioxidativen Interventionen in Tier- und In-vivo-Modellen der MS ergaben eine Verringerung der Serummarker für OS und eine Erhöhung der Spiegel und der Aktivität von antioxidativen Enzymen. Antioxidative Studien bei Menschen mit Behinderung zeigen, obwohl sie oft nur wenig aussagekräftig sind, kurzfristige Verbesserungen der Marker für OS und der antioxidativen Abwehrkräfte und in geringerem Maße auch der klinischen Symptome (Müdigkeit, Depression).

Vielversprechende Ergebnisse bei SPMS

Die bisher beste Evidenz zeigt eine randomisierte, placebo-kontrollierte 2-Jahres-Studie mit LA bei sekundär progredienter MS mit 51 Patienten. Die Patienten erhielten eine Dosis von 1200 mg/Tag oder ein Placebo [3]. Die Studie ergab eine signifikante Reduktion der Atrophie (Schrumpfung der Gehirnmasse) des gesamten Gehirns (68 % Reduktion der annualisierten Hirnatrophie im MRT), einen Trend zur Verbesserung der Gehgeschwindigkeit und eine signifikante Reduktion von Stürzen.

Insgesamt war die Alpha-Liponsäure sicher und gut verträglich. Laboranomalien beschränkten sich auf asymptomatische Erhöhungen der alkalischen Phosphatase, die sich nach Absetzen von LA verbesserten. Obwohl es keine unerwarteten Nebenwirkungen oder gar schwere Nebenwirkungen gab, ist bei hohen Dosierungen laut den Autoren die Überwachung der Nierenfunktion anzuraten. Bei handelsüblichen Supplementen liegt die empfohlene Tagesdosis bei 300 mg.

Fazit

Die antioxidative Therapie ist ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung von MS über das gesamte Spektrum der Krankheitsbilder und die Dauer der Erkrankung. Alpha-Liponsäure ist unter den verschiedenen Kandidaten der Antioxidantien sicher einer der vielversprechendsten. Gerade aufgrund der positiven Ergebnisse bei den neurodegenerativen Ausprägungen der Erkrankung in Form der sekundären progredienten MS bietet LA gute Chancen zur Stabilisierung des Gesundheitszustandes der Betroffenen. Bei Supplementierung höherer Dosen ist die Konsultation einer ganzheitlich arbeitenden Ärztin oder Arztes sinnvoll.

Quellen:

[1] Waslo, C. et al. (2019) ‘Lipoic Acid and Other Antioxidants as Therapies for Multiple Sclerosis’, Current Treatment Options in Neurology. Current Treatment Options in Neurology, 21(6). doi: 10.1007/s11940-019-0566-1.

[2] Shay, K. P. et al. (2009) ‘Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: Molecular mechanisms and therapeutic potential’, Biochimica et Biophysica Acta – General Subjects. Elsevier B.V., 1790(10), pp. 1149–1160. doi: 10.1016/j.bbagen.2009.07.026.

[3] Spain R, Powers K, Murchison C, et al. Lipoic acid in secondary progressive MS: A randomized controlled pilot trial. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2017;4(5):e374. Published 2017 Jun 28. doi:10.1212/NXI.0000000000000374

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