Das Endocannabinoide-System: Eine Einführung mit Blick auf die MS (II)

Das endogene Cannabinoidsystem oder Endocannabinoidsystem (ECS), haben wir im letzten Newsfeed zu diesem Thema schon recht ausführlich dargestellt. Es bleibt natürlich die Frage wie wir den heutigen Kenntnisstand beim Umgang mit und zur Behandlungen der Multiplen Sklerose nutzen können. Der folgende Text ist im Vergleich zu anderen Beiträgen bei Life-SMS etwas wissenschaftlicher gehalten, was der Komplexität des Themas geschuldet ist. Dem schnellen Leser sei daher schon jetzt das Fazit am Ende des Artikels empfohlen.

Folgende Erkenntnisse bilden den Ausgangspunkt für weitere Überlegungen:

  • Die drei Schlüsselkomponenten des Endocannabinoidsystems (Endocanabinoide, Endocannabinoidrezeptoren und Enzyme) finden sich in fast jedem Hauptsystem des Körpers. Wenn etwas eine Zelle aus ihrer “Komfort-Zone” herausbringt, werden diese drei Schlüsselkomponenten des ECS genutzt, um die Homöostase wieder herzustellen bzw. aufrechtzuerhalten.
  • Der Endocannabinoide-Signalweg ist an der Regulation von Zelle, Gewebe, Organen und Homöostase des Organismus, Gehirnentwicklung, Neurotransmitterfreisetzung und der synaptische Plastizität und Zytokinfreisetzung aus den Mikroglia beteiligt und ist daher bei multiplen neurologischen Erkrankungen involviert.
  • Der Endocannabinoide-Signalweg ist bei den meisten neurologischen Erkrankungen verändert; Verstärker oder Inhibitoren (Hemmer) des Endocannabinoiden-Signalwegs können somit therapeutische Effekte haben, abhängig von den Krankheitsmerkmalen und der Rolle von CBR1 und CBR2.
  • Endocannabinoide können verschiedene Rezeptoren aktivieren, und ihre biosynthetischen und ihre Signalwege im Stoffwechsel werden oft mit anderen Mediatoren geteilt. Folglich wird das System als Teil eines erweiterten Signalsystems, des sogenannten Endocannabinoidoms, betrachtet.

Wie hängt das Ganze nun mit neurologischen Erkrankungen und insbesondere der MS zusammen?

Darm-Hirn-Achse

Verschiedene Endocannabinoidom-Rezeptoren und veränderte Spiegel der Endocannabinoidom-Liganden (Moleküle die an die Rezeptoren binden) können die negativen Auswirkungen einer Dysbiose (bakterielle Fehlbesiedlung) und die positiven Auswirkungen des Darm-Mikroorganismus Akkermansia muciniphila (siehe auch Faktenblatt Darmflora und MS) auf eine erhöhte Darm-Permeabilität (“Leaky gut”) und die daraus resultierende systemische Entzündung positiv modulieren.

Angesichts der sich ständig mehrenden Hinweise darauf, dass Veränderungen in der Darmmikrobiota eine wesentliche Ursache bei chronischen neuroinflammatorischen Erkrankungen sind, ist also die Aktivierung von Endocannabinoiden zur Reduktion des inflammatorischen Prozesses im Darm, gerade auch bei der MS, ein vielversprechender Weg.

Weitere Punkte

Die Wirkung von Endocannabinoiden, endocannabinoidähnlichen Mediatoren und Phytocannabinoiden bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen ist vielschichtig, doch lassen sich einige Gemeinsamkeiten feststellen. Diese Verbindungen wirken oft der Infiltration von peripheren Immunzellen in das ZNS entgegen (gestörte Blut-Hirnschranke), einem sehr relevanten Faktor bei den meisten neurodegenerativen Erkrankungen und insbesondere der MS. Sie verschieben auch häufig die Erscheinungsbilder (Phänotypen) von Mikroglia (Immunzellen des ZNS) und infiltrierenden Makrophagen (Fresszellen) von pro- entzündlich nach anti- entzündlich, ein Effekt, der oft durch CB2, TRPV1 oder PPARγ vermittelt wird. Wenn CB1-Agonisten (Substanzen die diesen Rezeptor aktivieren) wirksam sind, reduzieren sie oft die Exzitotoxizität (neuronaler Zelltod durch einen Überschuss von Neurotransmittern vor allem Glutamat) der Nervenzelle; schützen also die Nervenzelle.

Zurück zu den Phytocannabinoiden

Wie schon im ersten Teil dieses Artikels erwähnt sind Phytocannabinoide pflanzliche Substanzen, die Cannabinoidrezeptoren stimulieren. Wir konzentrieren uns im Folgenden auf CBD (Cannabidiol).

Im Gegensatz zu den psychoaktiven Eigenschaften, die mit Δ9-THC in Verbindung gebracht werden, hat sich gezeigt, dass CBD beim Menschen und bei anderen Spezies eine sehr geringe Toxizität aufweist. Eingenommen und absorbiert wird CBD schnell im Körper verteilt und kann aufgrund seiner lipophilen Natur leicht die Blut-Hirn-Schranke passieren. Die Halbwertszeit von CBD beträgt etwa 9 Stunden und es wird bevorzugt im Urin ausgeschieden.

In Tiermodellen hat CBD die Fähigkeit gezeigt, Hirnschäden abzuschwächen, die mit neurodegenerativen und/oder ischämischen (minderdurchbluteten) Zuständen außerhalb des ECS verbunden sind. CBD scheint die synaptische Plastizität zu stimulieren und erleichtert die Neurogenese, was seine positiven Auswirkungen auf die Abschwächung psychotischer, ängstlicher und depressiver Verhaltensweisen erklären könnte. Die Mechanismen, die diesen Effekten zugrunde liegen, umfassen mehrere zelluläre Ziele, um den Spiegel des Wachstumsfaktors (BDNF: Brain-derived neurotrophic factor) zu erhöhen, die Mikrogliaaktivierung zu verringern und die Spiegel proinflammatorischer Mediatoren zu senken.

Die CBD-Forschung in Tiermodellen und am Menschen hat zahlreiche therapeutische Eigenschaften für die Funktion und den Schutz des Gehirns gezeigt, sowohl durch ihre direkte Wirkung auf das ECS als auch durch die Beeinflussung endogener Cannabinoide. Im Großen und Ganzen hat CBD anxiolytische, antidepressive, neuroprotektive, entzündungshemmende und immunmodulatorische Vorteile gezeigt. CBD vermindert die Produktion entzündungsfördernder Zytokine, beeinflusst die Mikrogliazellen zur Rückkehr in einen Zustand gewollter Aktivität, erhält die Gehirndurchblutung während ischämischer Ereignisse und reduziert vaskuläre Veränderungen und Neuroinflammation.

Fazit: Frei verfügbare CBD-Präparate können bei MS-Betroffenen eine Vielzahl positiver Effekte auslösen, dies betrifft unter anderem die positive Wirkung auf eine mögliche Darmbakterien-Fehlbesiedlung und das “Leaky gut” Syndrom, die Immunmodulation in Richtung anti-entzündlicher Vorgänge sowie antidepressive und neuroprotektive Wirkungen. Zudem gibt es Hinweise darauf, dass auch Cannabidiol antispastische und schmerzlindernde Wirkungen hat. Aufgrund der relativ kurzen Halbwertszeit von CBD empfiehlt sich die tägliche Einnahme. Einen Versuch ist es in jedem Fall wert.

Falls Sie auf CBD-Öle zurückgreifen wollen, achten Sie bitte unbedingt auf die Herkunft. Viele im Internet angebotene Produkte sind zweifelhafter Herkunft, u.U. mit Pestiziden oder Herbiziden belastet oder weisen zweifelhafte Inhaltsstoffe auf. Greifen Sie auf Hersteller mit überprüfbaren Qualitätssicherungs- und Produktionsverfahren (erkennbar an Zertifikaten und Analysen) und möglichst biozertifizierte Produkte zurück. Mindestens 10% CBD-Anteil besser 20% erscheint dabei sinnvoll.

Photo by Esteban Lopez on Unsplash

Quellen:

Cristino, L., Bisogno, T. and Di Marzo, V. (2020) ‘Cannabinoids and the expanded endocannabinoid system in neurological disorders’, Nature Reviews Neurology. Springer US, 16(1), pp. 9–29. doi: 10.1038/s41582-019-0284-z.

Mecha, M. et al. (2019) ‘The endocannabinoid 2-AG enhances spontaneous remyelination by targeting microglia’, Brain, Behavior, and Immunity. Elsevier, 77(June 2018), pp. 110–126. doi: 10.1016/j.bbi.2018.12.013.

Rudroff T, Sosnoff J. Cannabidiol to Improve Mobility in People with Multiple Sclerosis. Front Neurol. 2018;9:183. Published 2018 Mar 22. doi:10.3389/fneur.2018.00183

De Filippis D, Esposito G, Cirillo C, et al. Cannabidiol reduces intestinal inflammation through the control of neuroimmune axis. PLoS One. 2011;6(12):e28159. doi:10.1371/journal.pone.0028159

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Was ist das Endocannabinoid-System? Eine Einführung mit Blick auf die MS (I)

Das endogene Cannabinoidsystem (ECS), benannt nach der Cannabis-Pflanze, die zu seiner Entdeckung führte, ist eines der wichtigsten physiologische System, die an der Sicherstellung und Erhaltung der menschlichen Gesundheit beteiligt sind. Endocannabinoide und ihre Rezeptoren kommen im ganzen Körper vor: im Gehirn, in Organen, Bindegeweben, Drüsen und Immunzellen. In jedem Gewebe erfüllt das Cannabinoidsystem unterschiedliche Aufgaben, aber das Ziel ist immer dasselbe: Homöostase, die Aufrechterhaltung eines stabilen inneren Milieus trotz Schwankungen in der äußeren Umgebung.

Cannaboide

Cannabinoide fördern die Homöostase auf jeder Ebene des biologischen Lebens, von der subzellulären Ebene bis zum Organismus und vielleicht bis zur Gemeinschaft und darüber hinaus. Ein wichtiges Beispiel: Autophagie, ein Prozess, bei dem eine Zelle einen Teil ihres Inhalts absondert, um selbst verdaut und recycelt zu werden, wird durch das Cannabinoidsystem vermittelt. Während dieser Prozess normale Zellen am Leben erhält und es ihnen ermöglicht, das Gleichgewicht zwischen der Synthese, dem Abbau und der anschließenden Wiederverwertung von Zellprodukten aufrechtzuerhalten, hat er eine tödliche Wirkung auf bösartige Tumorzellen, indem er sie veranlasst, sich in einem programmierten zellulären Selbstmord zu verzehren. Das Absterben der Krebszellen fördert natürlich die Homöostase und das Überleben auf der Ebene des gesamten Organismus.

Endocannabinoide und Cannabinoide finden sich auch an den Schnittpunkten der verschiedenen Systeme des Körpers und ermöglichen die Kommunikation und Koordination zwischen verschiedenen Zelltypen. An der Stelle einer Verletzung können Cannabinoide beispielsweise die Freisetzung von Aktivatoren und Sensibilisatoren aus dem verletzten Gewebe vermindern, die Nervenzelle stabilisieren, um ein übermäßiges Feuern zu verhindern, und nahegelegene Immunzellen beruhigen, um die Freisetzung von pro-inflammatorischen Substanzen zu verhindern. In der Summe also die Auslösung von drei verschiedenen Wirkungsmechanismen auf drei verschiedene Zelltypen (Gewebe, Nervenzelle, Immunzelle) zu einem einzigen Zweck: Minimierung der durch die Verletzung verursachten Schmerzen und Schäden.

Was sind Cannabinoid-Rezeptoren?

Seescheiden, winzige Nematoden und alle Wirbeltierarten haben das Endocannabinoidsystem als wesentlichen Teil des Lebens und der Anpassung an Umweltveränderungen gemeinsam. Durch den Vergleich der Genetik von Cannabinoidrezeptoren bei verschiedenen Arten schätzen Wissenschaftler, dass sich das Endocannabinoidsystem bei primitiven Tieren vor über 600 Millionen Jahren entwickelt hat.

Cannabinoidrezeptoren sind im ganzen menschlichen Körper vorhanden, eingebettet in Zellmembranen, und es wird angenommen, dass sie zahlreicher sind als jedes andere Rezeptorsystem. Wenn Cannabinoidrezeptoren stimuliert werden, kommt es zu einer Vielzahl von physiologischen Prozessen. Forscher haben zwei Cannabinoidrezeptoren identifiziert: CBR1, der vorwiegend im Nervensystem, im Bindegewebe, in den Keimdrüsen, Drüsen und Organen vorkommt; und CBR2, der vorwiegend im Immunsystem und den damit verbundenen Strukturen zu finden ist. Viele Gewebe enthalten sowohl CB1- als auch CB2-Rezeptoren, die jeweils mit einer anderen Wirkung verbunden sind.

Endocannabinoide sind die Substanzen, die unser Körper auf natürliche Weise herstellt, um diese Rezeptoren zu stimulieren. Die beiden am besten verstandenen dieser Moleküle heißen Anandamid und 2-Arachidonoylglycerin (2-AG). Sie werden bei Bedarf aus Arachidonsäurederivaten der Zellmembran synthetisiert, haben eine lokale Wirkung und eine kurze Halbwertszeit.

Metabolische Enzyme

Das dritte Mosaiksteinchen der Endocannabinoid-Trias umfasst die metabolischen Enzyme, die die Endocannabinoide innerhalb des ECS schnell zerstören, sobald sie verwendet werden. Die beiden großen Enzyme sind FAAH, das Anandamid abbaut, und MAGL, das 2-AG abbaut. Diese Enzyme sorgen dafür, dass Endocannabinoide nur dann eingesetzt werden, wenn sie gebraucht werden, aber nicht länger als nötig. Dieser Prozess unterscheidet die Endocannabinoide von vielen anderen molekularen Signalen im Körper, wie z.B. Hormonen oder klassischen Neurotransmittern, die für viele Sekunden oder Minuten wirken können oder für eine spätere Verwendung verpackt und gelagert werden.

Diese drei Schlüsselkomponenten des Endocannabinoidsystems (Endocanabinoide, CBRs und Enzyme) finden sich in fast jedem Hauptsystem des Körpers. Wenn etwas eine Zelle aus ihrer Komfort-Zone herausbringt, werden diese drei Säulen des ECS oft aufgefordert, die Homöostase wieder herzustellen bzw. aufrechtzuerhalten.

Aufgrund seinerzeit Rolle, die darin besteht, Dinge in ihre physiologische Komfort-Zone zurückzubringen, wird das ECS oft nur dann und dort eingesetzt, wo es benötigt wird. Dr. Vincenzo Di Marzo, Forschungsdirektor am Institut für Biomolekulare Chemie in Italien, drückte es so aus: „Die ECS wird oft nur dann und dort eingesetzt, wo sie gebraucht wird:

„Mit der ‚pro-homöostatischen Wirkung des ECS‘ meinen wir, dass dieses System chemischer Signale nach Abweichungen von der zellulären Homöostase vorübergehend aktiviert wird. Wenn solche Abweichungen unphysiologisch sind, versucht das vorübergehend aktivierte ECS raum- und zeitselektiv, die vorherige physiologische Situation (Homöostase) wiederherzustellen.”

Phytocannaboide

Phytocannabinoide sind pflanzliche Substanzen, die Cannabinoidrezeptoren stimulieren. Delta-9-Tetrahydrocannabinol, oder THC, ist die psychoaktivste und sicherlich die berühmteste dieser Substanzen, aber auch andere Cannabinoide wie Cannabidiol (CBD) und Cannabinol (CBN) gewinnen aufgrund ihrer vielfältigen heilenden Eigenschaften das Interesse der Forscher und sind heute auf dem Markt z.B. als CBD-Öl auch frei verfügbar. Die meisten Phytocannabinoide wurden aus Cannabis sativa isoliert, aber auch bei anderen Heilkräutern wie Echinacea purpura wurde festgestellt, dass sie nicht-psychoaktive Cannabinoide enthalten.

Interessanterweise verwendet die Cannabispflanze auch THC und andere Cannabinoide, um ihre eigene Gesundheit zu fördern und Krankheiten vorzubeugen. Cannabinoide haben antioxidative Eigenschaften, die die Blätter und Blütenstrukturen vor ultravioletter Strahlung schützen – Cannabinoide neutralisieren die schädlichen freien Radikale, die durch UV-Strahlen entstehen, und schützen so die Zellen. Beim Menschen verursachen freie Radikale Alterung, Krebs und beeinträchtigte Heilung. Antioxidantien, die in Pflanzen gefunden werden, werden seit langem als natürliche Ergänzungsmittel eingenommen, um Schäden durch freie Radikale zu verhindern.

THC aus Cannabisextrakt (Handelsname: SavitexⓇ) wird seit einigen Jahren ja schon zur Behandlung der Spastizität und von Schmerzen bei der Multiplen Sklerose eingesetzt. Auch synthetisches THC kommt in der medizinischen Forschung zum Einsatz und viele andere synthetische Cannabinoide werden in der Tierforschung eingesetzt. Einige haben eine bis zu 600-fache Wirksamkeit gegenüber THC.

Endocannabinoid-Regulierung der Entzündung

Entzündung ist eine natürliche Schutzreaktion des Immunsystems als Reaktion auf eine Infektion oder körperliche Schädigung. Der Zweck der Entzündung ist es, Krankheitserreger (Keime) oder beschädigtes Gewebe zu entfernen. Der entzündete Bereich wird dadurch erzeugt, dass Flüssigkeit und Immunzellen in den Bereich eindringen, um die schmutzige Arbeit zu erledigen und das Gewebe wieder in einen gesunden Zustand zurückzubringen.

Es ist wichtig, dass die Entzündung auf den Ort der Schädigung begrenzt ist und nicht länger als nötig anhält, was zu Schäden führen kann. Chronische Entzündungen und Autoimmunkrankheiten sind Beispiele dafür, dass das Immunsystem unangemessen aktiviert wird. Wenn dies geschieht, dauert die Entzündungsreaktion zu lange an, was zu einer chronischen Entzündung führt, oder sie richtet sich gegen gesunde Zellen, was als Autoimmunität bezeichnet wird. Und genau an dieser Stelle treffen wir auf den Zusammenhang zwischen MS und dem endocannabinoiden System.

Fazit: Während CB1R bei der Regulation der Neurostimulation der Neurotransmission in verschiedenen Hirnregionen eine Rolle spielt und hauptsächlich die psychoaktiven Effekte von Cannabinoiden vermittelt, kommt CB2R vorwiegend in den Zellen und Geweben des Immunsystems vor und vermittelt entzündungshemmende und immunmodulatorische Prozesse. Studien haben gezeigt, dass CB1R und CB2R die Aktivierung von T-Zellen, B-Zellen, Monozyten und Mikrogliazellen beeinflussen können, indem sie die Expression proinflammatorischer Zytokine hemmen und die Mediatoren hochregulieren, die die Entzündung auflösen.

Im kommenden zweiten Teil dieser Artikelserie befassen wir uns daher mit der Frage inwieweit die Modulation von CB1R und CB2R über Cannabinoide vorteilhaft ist bei der Behandlung von Autoimmunkrankheiten und insbesondere der Multiplen Sklerose (MS).

Bleiben Sie dran….


Photo by Rick Proctor on Unsplash

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