Das Endocannabinoide-System: Eine Einführung mit Blick auf die MS (II)

Das endogene Cannabinoidsystem oder Endocannabinoidsystem (ECS), haben wir im letzten Newsfeed zu diesem Thema schon recht ausführlich dargestellt. Es bleibt natürlich die Frage wie wir den heutigen Kenntnisstand beim Umgang mit und zur Behandlungen der Multiplen Sklerose nutzen können. Der folgende Text ist im Vergleich zu anderen Beiträgen bei Life-SMS etwas wissenschaftlicher gehalten, was der Komplexität des Themas geschuldet ist. Dem schnellen Leser sei daher schon jetzt das Fazit am Ende des Artikels empfohlen.

Folgende Erkenntnisse bilden den Ausgangspunkt für weitere Überlegungen:

  • Die drei Schlüsselkomponenten des Endocannabinoidsystems (Endocanabinoide, Endocannabinoidrezeptoren und Enzyme) finden sich in fast jedem Hauptsystem des Körpers. Wenn etwas eine Zelle aus ihrer “Komfort-Zone” herausbringt, werden diese drei Schlüsselkomponenten des ECS genutzt, um die Homöostase wieder herzustellen bzw. aufrechtzuerhalten.
  • Der Endocannabinoide-Signalweg ist an der Regulation von Zelle, Gewebe, Organen und Homöostase des Organismus, Gehirnentwicklung, Neurotransmitterfreisetzung und der synaptische Plastizität und Zytokinfreisetzung aus den Mikroglia beteiligt und ist daher bei multiplen neurologischen Erkrankungen involviert.
  • Der Endocannabinoide-Signalweg ist bei den meisten neurologischen Erkrankungen verändert; Verstärker oder Inhibitoren (Hemmer) des Endocannabinoiden-Signalwegs können somit therapeutische Effekte haben, abhängig von den Krankheitsmerkmalen und der Rolle von CBR1 und CBR2.
  • Endocannabinoide können verschiedene Rezeptoren aktivieren, und ihre biosynthetischen und ihre Signalwege im Stoffwechsel werden oft mit anderen Mediatoren geteilt. Folglich wird das System als Teil eines erweiterten Signalsystems, des sogenannten Endocannabinoidoms, betrachtet.

Wie hängt das Ganze nun mit neurologischen Erkrankungen und insbesondere der MS zusammen?

Darm-Hirn-Achse

Verschiedene Endocannabinoidom-Rezeptoren und veränderte Spiegel der Endocannabinoidom-Liganden (Moleküle die an die Rezeptoren binden) können die negativen Auswirkungen einer Dysbiose (bakterielle Fehlbesiedlung) und die positiven Auswirkungen des Darm-Mikroorganismus Akkermansia muciniphila (siehe auch Faktenblatt Darmflora und MS) auf eine erhöhte Darm-Permeabilität (“Leaky gut”) und die daraus resultierende systemische Entzündung positiv modulieren.

Angesichts der sich ständig mehrenden Hinweise darauf, dass Veränderungen in der Darmmikrobiota eine wesentliche Ursache bei chronischen neuroinflammatorischen Erkrankungen sind, ist also die Aktivierung von Endocannabinoiden zur Reduktion des inflammatorischen Prozesses im Darm, gerade auch bei der MS, ein vielversprechender Weg.

Weitere Punkte

Die Wirkung von Endocannabinoiden, endocannabinoidähnlichen Mediatoren und Phytocannabinoiden bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen ist vielschichtig, doch lassen sich einige Gemeinsamkeiten feststellen. Diese Verbindungen wirken oft der Infiltration von peripheren Immunzellen in das ZNS entgegen (gestörte Blut-Hirnschranke), einem sehr relevanten Faktor bei den meisten neurodegenerativen Erkrankungen und insbesondere der MS. Sie verschieben auch häufig die Erscheinungsbilder (Phänotypen) von Mikroglia (Immunzellen des ZNS) und infiltrierenden Makrophagen (Fresszellen) von pro- entzündlich nach anti- entzündlich, ein Effekt, der oft durch CB2, TRPV1 oder PPARγ vermittelt wird. Wenn CB1-Agonisten (Substanzen die diesen Rezeptor aktivieren) wirksam sind, reduzieren sie oft die Exzitotoxizität (neuronaler Zelltod durch einen Überschuss von Neurotransmittern vor allem Glutamat) der Nervenzelle; schützen also die Nervenzelle.

Zurück zu den Phytocannabinoiden

Wie schon im ersten Teil dieses Artikels erwähnt sind Phytocannabinoide pflanzliche Substanzen, die Cannabinoidrezeptoren stimulieren. Wir konzentrieren uns im Folgenden auf CBD (Cannabidiol).

Im Gegensatz zu den psychoaktiven Eigenschaften, die mit Δ9-THC in Verbindung gebracht werden, hat sich gezeigt, dass CBD beim Menschen und bei anderen Spezies eine sehr geringe Toxizität aufweist. Eingenommen und absorbiert wird CBD schnell im Körper verteilt und kann aufgrund seiner lipophilen Natur leicht die Blut-Hirn-Schranke passieren. Die Halbwertszeit von CBD beträgt etwa 9 Stunden und es wird bevorzugt im Urin ausgeschieden.

In Tiermodellen hat CBD die Fähigkeit gezeigt, Hirnschäden abzuschwächen, die mit neurodegenerativen und/oder ischämischen (minderdurchbluteten) Zuständen außerhalb des ECS verbunden sind. CBD scheint die synaptische Plastizität zu stimulieren und erleichtert die Neurogenese, was seine positiven Auswirkungen auf die Abschwächung psychotischer, ängstlicher und depressiver Verhaltensweisen erklären könnte. Die Mechanismen, die diesen Effekten zugrunde liegen, umfassen mehrere zelluläre Ziele, um den Spiegel des Wachstumsfaktors (BDNF: Brain-derived neurotrophic factor) zu erhöhen, die Mikrogliaaktivierung zu verringern und die Spiegel proinflammatorischer Mediatoren zu senken.

Die CBD-Forschung in Tiermodellen und am Menschen hat zahlreiche therapeutische Eigenschaften für die Funktion und den Schutz des Gehirns gezeigt, sowohl durch ihre direkte Wirkung auf das ECS als auch durch die Beeinflussung endogener Cannabinoide. Im Großen und Ganzen hat CBD anxiolytische, antidepressive, neuroprotektive, entzündungshemmende und immunmodulatorische Vorteile gezeigt. CBD vermindert die Produktion entzündungsfördernder Zytokine, beeinflusst die Mikrogliazellen zur Rückkehr in einen Zustand gewollter Aktivität, erhält die Gehirndurchblutung während ischämischer Ereignisse und reduziert vaskuläre Veränderungen und Neuroinflammation.

Fazit: Frei verfügbare CBD-Präparate können bei MS-Betroffenen eine Vielzahl positiver Effekte auslösen, dies betrifft unter anderem die positive Wirkung auf eine mögliche Darmbakterien-Fehlbesiedlung und das “Leaky gut” Syndrom, die Immunmodulation in Richtung anti-entzündlicher Vorgänge sowie antidepressive und neuroprotektive Wirkungen. Zudem gibt es Hinweise darauf, dass auch Cannabidiol antispastische und schmerzlindernde Wirkungen hat. Aufgrund der relativ kurzen Halbwertszeit von CBD empfiehlt sich die tägliche Einnahme. Einen Versuch ist es in jedem Fall wert.

Falls Sie auf CBD-Öle zurückgreifen wollen, achten Sie bitte unbedingt auf die Herkunft. Viele im Internet angebotene Produkte sind zweifelhafter Herkunft, u.U. mit Pestiziden oder Herbiziden belastet oder weisen zweifelhafte Inhaltsstoffe auf. Greifen Sie auf Hersteller mit überprüfbaren Qualitätssicherungs- und Produktionsverfahren (erkennbar an Zertifikaten und Analysen) und möglichst biozertifizierte Produkte zurück. Mindestens 10% CBD-Anteil besser 20% erscheint dabei sinnvoll.

Photo by Esteban Lopez on Unsplash

Quellen:

Cristino, L., Bisogno, T. and Di Marzo, V. (2020) ‘Cannabinoids and the expanded endocannabinoid system in neurological disorders’, Nature Reviews Neurology. Springer US, 16(1), pp. 9–29. doi: 10.1038/s41582-019-0284-z.

Mecha, M. et al. (2019) ‘The endocannabinoid 2-AG enhances spontaneous remyelination by targeting microglia’, Brain, Behavior, and Immunity. Elsevier, 77(June 2018), pp. 110–126. doi: 10.1016/j.bbi.2018.12.013.

Rudroff T, Sosnoff J. Cannabidiol to Improve Mobility in People with Multiple Sclerosis. Front Neurol. 2018;9:183. Published 2018 Mar 22. doi:10.3389/fneur.2018.00183

De Filippis D, Esposito G, Cirillo C, et al. Cannabidiol reduces intestinal inflammation through the control of neuroimmune axis. PLoS One. 2011;6(12):e28159. doi:10.1371/journal.pone.0028159

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Darmbakterien: Baumeister der Myelinscheiden?

Manchmal liefert die Forschung wirklich überraschende Ergebnisse. Anfang April wurde in der Zeitschrift Translational Psychiatry ein Artikel zu einer Studie veröffentlicht, die vielleicht den stärksten Beweis liefert, dass Darmbakterien eine direkte körperliche Wirkung auf das Gehirn haben können. Die Forscher denken, dass es eines Tages möglich sein kann, demyelinisierende Krankheiten wie Multiple Sklerose und auch psychiatrische Störungen zu behandeln, indem die Zusammensetzung der mikrobiellen Darmflora der eine oder anderen Weise verändert wird. (Bem.: Das denken wir übrigens schon seit längerer Zeit)
Darmbakterien E. coli
Das Ganze wurde zwar zunächst nur im Mausversuch gezeigt, aber mit dem gleichen Ansatz wie in einer früheren Studie, verglichen die Forscher Genexpressionsniveaus in keimfreien Mäusen mit denen bei normalen Tieren. Sie identifizierten etwa 90 Gene, die in den keimfreien Tieren unterschiedlich exprimiert wurden und zu ihrer Überraschung fanden sie, dass bei einer Handvoll dieser Gene bekannt war, dass sie eine Rolle in der Myelinisierung spielen. Diese Gene scheinen im präfrontalen Kortex von keimfreien Mäusen viel aktiver als bei anderen Tieren zu sein. Einige der Gene, die sie identifiziert haben kodieren Proteine, die die strukturelle Komponenten von Myelin bilden, während andere eine regulatorische Rolle bei der Myelinbildung spielen.

Leider ist heute noch nichts über die ideale Zusammensetzung der Darmflora für eine optimale Remyelinisierung bekannt, allerdings weiß man schon heute, dass die Zusammensetzung der Mikrobiota einen entscheidenden Faktor bei neurodegenerativen Erkrankungen spielt. Derartige Erkenntnisse könnten daher schließlich zu neuen Behandlungen führen, die über Präbiotika, Probiotika, oder sogar Fäkal-Transplantationen neue Behandlungsmöglichkeiten bei Multipler Sklerose und anderen demyelinisierenden Erkrankungen eröffnen.

Hier kann die Studie in der Vollversion nachgelesen werden:

Hoban, A. E., et al. (2016). Regulation of prefrontal cortex myelination by the microbiota. Transl. Psychiatry, DOI: 10.1038/tp.2016.42

Eine gute Zusammenfassung findet sich in theguardian vom 5. April.

Was uns über den Zusammenhang Darmflora und MS bekannt ist, können Sie im entsprechenden Faktenblatt nachlesen: Faktenblatt Darmflora und MS

Fazit: Bei MS-Patienten kann die Darmflora ein entscheidender Faktor bei der Stabilisierung und Erholung sein. Sprechen Sie mit einem Arzt oder Therapeuten, der sich dieses Umstands bewusst ist und die Sache ernst nimmt.


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Bisher vernachlässigt: die Forschung zum Thema sekundär progrediente MS-Formen – aber das Bild hellt sich auf…

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Die MS-Forschung hat sich in den letzten zweieinhalb Jahrzenten vornehmlich mit dem primären Entzündungsvorgang bei der MS und der Bekämpfung des Schubgeschehens beschäftigt. Mehr oder (eher) weniger brauchbare Medikamente liegen inzwischen vor, aber alle haben ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil und Heilung ist aus schulmedizinscher Sicht heute nicht möglich. Umso erfreulicher ist es, dass die Forschung sich nun zunehmend auch mit dem zweiten Problem der MS-Erkrankung beschäftigt: dem neurodegenerativen Anteil (also der langsamen Zerstörung von Neuronen und Axonen).

Hier muss es darum gehen den Wiederaufbauprozess der Myelinscheide über Medikamente und Lebensstilmodifikationen zu fördern und gleichzeitig den „virtuellen“ Sauerstoff- und Energiemangel der Hirnzellen und damit ihr Absterben zu verhindern.

Professor Ayman Tourbah von der Universitätsklinik Reims in Frankreich diskutiert in diesem Video von der ECTRIMS-Konferenz in Barcelona, was getan werden kann, um gute Ausgangsbedingungen bei der Behandlung dieser Problematik bei der Erkrankung zu schaffen.

Glücklicherweise gibt erste Hinweise auf “aufbauende” Therapien mit sehr geringen oder keinen Nebenwirkungen, die derzeit in verschiedenen Projekten untersucht werden. Prof. Tourbah arbeitet in diesem Zusammenhang am Thema „hochdosiertes Biotin (Vitamin B7)“. Das entsprechende Interview ist ebenfalls hier zu sehen:

Auf CDP-Cholin hatten wir schon in einem früheren Beitrag verwiesen.

Fazit: Die Lösung des Problems MS wird in einer optimalen Kombination von Möglichkeiten zur Entzündungsbekämpfung und regenerativen Therapien liegen. In beiden Fällen werden Lebensstil-Modifikationen das Fundament einer nachhaltigen Stabilisierung und möglichst Gesundung sein.


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Remyelinisierende Therapien: CDP-Cholin als neuer Forschungsansatz bei Multipler Sklerose


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Eine Therapieklasse, die aus unserer Sicht besondere Aufmerksamkeit verdient, sind Therapien, die die Neubildung von Myelinscheiden oder sogar Nervenzellen anregen. Der folgende Beitrag unseres Netzwerkmitglieds, der Pharmakologin Julia K., beschäftigt sich mit CDP-Cholin:


Forscher der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) haben mit CDP-Cholin eine aussichtsreiche Substanz entdeckt, die im Mausmodell die natürlicherweise ablaufende Regeneration von Nervenhüllen nach einem Schub von ein paar Wochen auf ein paar Tage verkürzt.
Myelinscheiden
„Die Geschwindigkeit ist entscheidend, weil Nervenzellen irgendwann zugrunde gehen, wenn sie ohne Myelinhülle quasi `nackt` sind“, so Prof. Dr. med. Stangel. CDP-Cholin stimuliert ein Enzym, wodurch mehr Myelin-Vorläuferzellen entstehen und sich die Myelinhülle schneller erholen kann. „So könnten weniger Nervenzellen sterben, was langfristig zu weniger Behinderungen bei den Patienten führen würde“, ergänzt PD Dr. Thomas Skripuletz. Bei Erkrankten könnte eine Therapie mit CDP-Cholin bei einem Schub für ein bis zwei Monate gegeben werden – zusätzlich zur bisher üblichen Therapie mit Cortison. Zudem könnte sie mit präventiven Maßnahmen kombiniert werden.
„Letztlich müssen klinische Studien aber zeigen, ob die Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sind“, betont Prof. Stangel. Da CDP-Cholin bereits im Rahmen von anderen Erkrankungen untersucht worden und als Nahrungsergänzungsmittel verfügbar ist, sind baldige klinische Studien möglich.

CDP-Cholin ist ein Zwischenprodukt im Neurotransmitter- und Zellmembranstoffwechsel. Die Abkürzung CDP-Cholin steht für Cytidin-5‘-Diphosphat-Cholin. Dieser körpereigene Wirkstoff hat positive Einflüsse auf die kognitiven Vorgänge im Gehirn und fördert das Aufmerksamkeits- und Konzentrationsvermögen. Bei der Substanz handelt es sich um eine Sonderform des wasserlöslichen Nährstoffes Cholin (Vorkommen z.B. in Leber und Eigelb), welche aufgrund ihrer chemischen Struktur nach Passage der Blut-Hirn-Schranke in das zentrale Nervensystem gelangen kann. Diese Form von Cholin spielt eine wichtige Rolle bei der Biosynthese von Phospholipiden, vor allem Phosphatidylcholin im Gehirn, einem der wichtigsten Bausteine von Zellmembranen. Phospholipide unterstützen den Stoffwechsel der Nervenzellen und sind unverzichtbar für die Reizverarbeitung und –weiterleitung in den Gehirn- und Nervenzellen.

Obwohl die Substanz schon bei vielen Menschen (insbesondere Schlaganfall- und Schädel-Hirn-Trauma-Patienten) eingesetzt wurde und wahrscheinlich auch bei MS-Patienten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen zu erwarten sind, sollten Patienten CDP-Cholin nicht einfach so einnehmen, zumal über die Dosierung beim Menschen noch nicht viel bekannt ist. Also sollte man mit der Einnahme warten, bis eine Studie genauere Ergebnisse zur Wirkung bei MS liefert oder Rücksprache mit dem betreuenden Arzt nehmen.

Quellen:


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